La nueva biología, por Pablo Mañé Garzón

Es la biología experimental la que ha logrado, en el último siglo y medio, las mayores conquistas, y proclamó a dicho método como el único método de conocer en biología, como lo es en la física y en la química.

El segundo secreto de la vida, el concepto de regulación, condicionante de la adaptación de los organismos, luego de formularse el primero, el código genético en la básica estructura espacial del ADN, vienen a complementar en forma concreta la ley fundamental de la vida: la evolución témporo espacial de los organismos, la teoría de la evolución (que en realidad son cinco: los organismos evolucionan en el tiempo, tienen una descendencia común, están sujetos a la especiación simpátrica y alopátrica, siguen una diferenciación gradual y todo ello lo hacen merced a la selección natural).

El libro (El Segundo Secreto de la Vida. La evolución biológica y las moléculas. Crónica de un encuentro, Montevideo 1999) recientemente publicado por Eduardo Misraji, distinguido investigador de formación biológica general y en particular en biofísica y neurofisiología, merece no solo un comentario elogioso, sino un reconocimiento por un trabajo que reclama ser leído, estudiado, meditado y promovido con el mayor entusiasmo. Lleva en una palabra al lector al límite del conocimiento y esto es, el valor de todo libro científico: ahora ¡a Ud. le toca pensar y obrar! Es particularmente con este fin que nos ha movido la inquietud de contribuir con un análisis de intención de ninguna manera complementaria, a la difusión fuera de los ámbitos especializados de su fascinante contenido expuesto en forma clara y reflexiva.

Síntesis de una perspectiva ineludible de la biología moderna ofrece a todos los que aspiran a la cultura de su tiempo una accesible visión de a dónde se dirige el renovado esfuerzo por saber qué es la vida, por lo tanto a todos, ¡a tiros y troyanos! Por su estudio deben pasar los que aspiran a ser biólogos, diría más, a los que se ven requeridos por integrar su saber en un auténtico humanismo.

Es prioritario en el ámbito de la epistemología biológica recordar que la biología tiene dos metodologías diferentes, aunque mucho tiempo independientes, que sin integrarse hace imposible su cabal conceptuación: el método descriptivo-evolutivo y el método experimental, este último compartido totalmente con las ciencias físicas y las ciencias químicas1)(. Será común a ambos métodos la abstracción matemática (natura e scritta in lingua matemática) que va desde proponer modelos matemáticos o expresar los datos dinámico–evolutivos o experimentales en hipótesis o teorías de formulación matemática: porta et clavis scientiarum la llamó Francis Bacon.

Su análisis detallado y apropiado del segundo secreto, inmerso en el de evolución selectiva, muestra con total evidencia y claridad el encuentro (y en ese sentido que interpreta "crónica de un encuentro") a esas dos metodologías hasta hace poco tiempo opuestas: tiempo vital próximo individual (sincrónico con su ciclo virtual) y tiempo alejado (diacrónico en las eras evolutivas, y geológico). Tiempo próximo el experimental; tiempo histórico, el descriptivo evolutivo, que nace con Lyell al postular en sus Principles of Geology (1830–1833) la evolución histórica, en tiempo geológico de la corteza terrestre (no olvidemos que Darwin al juzgar su famosa obra dijo: ¡siento vergüenza, pues la mitad de ella salió de la cabeza de Lyell!). Nada es válido en biología ha dicho Dobzhansky sino a la luz de la evolución, y esta no se estudia ni se concreta solo a través del método experimental sino también del método descriptivo–evolutivo(2).

Los biólogos hasta la primera mitad de este siglo se formaron en uno u otro de dichos métodos, los que recién entraron a fundirse al reclamarse en la afanosa y unificada exigencia y evidencia de la evolución. Así como lo exigió la teoría de la relatividad a los tiempos físicos, la biología para ser entendida requirió dos tiempos: un tiempo histórico (descriptivo evolutivo) y un tiempo ciclo vital (tiempo experimental). En el decurso del libro de Misraji se plasma, aunque tácitamente, la unidad de estas dos perspectivas metodológicas de la biología. El gran filósofo de la ciencia que fue Leonardo da Vinci, que practicó el primero, avant la lettre, el método experimental, supo decir con la acuidad inductiva que caracterizó su inquietud por saber: "la natura e piena d'infinita ragione che no furano mai in esperienza."(3) Y es de gran valor la participación de ello en un gran biólogo Jacques Monod, zoólogo (metodología descriptiva–evolutiva, y sus trabajos iniciales con Chatton (sobre morfología, sistemática, filogenia y metabolismo axénico de los Cilliata) que con justicia Lwoff le reprocha no recordar, y su ulterior cultivo de la biología experimental y teórica. Así lo hizo Darwin, zoólogo descriptivo y teorizador avasallante.

Primer secreto de la vida, la estructura y autorreproducción del ADN y la potencialidad genética de la especie; segundo secreto de la vida: la regulación del medio interno que va desde el primer concepto de Claude Bernard a la regulación molecular, pues no es otra, la alostérica de Jacques Monod. Iguales tránsitos, una fuerza ignota, aunque medible: la selección natural, como la atracción universal, igualmente desconocido su origen y naturaleza, pero sujeta a leyes concretas y medibles.

Bastan estas observaciones para dar particular atractivo a su excelente esfuerzo de profundidad y de síntesis.

Los organismos se diferencian haciendo esfuerzos selectivos a fin de adaptarse a su medio, mediante un equilibrio variable que les permite tolerar los cambios ambientales. Recordar aquel principio que formuló Clemente Estable: "Los seres vivos evolucionan aumentando independientemente sus constantes, lo que les permite independizarse del medio y van conquistando mayor libertad: el ser que cuenta con más constantes depende menos de las oscilaciones accidentales del mundo en que vive."(4)

Misraji lo propone desde el inicio. La convergencia de la teoría de la evolución y la de homeostasis. Una ciencia biológica integrada y esa integración se concreta justamente en la articulación de sus dos metodologías como ya hemos dicho. Su propósito lo ha alcanzado al hacer surgir su impronta desde las iniciales investigaciones con Mario Calcagno, hasta ir penetrando cada vez más en el segundo secreto de la vida, "la capacidad de las proteínas alostéricas de armonizar las rigideces de la físico química con las libertades de diseño que articula la selección natural: cierra y abre".

Gran parte del capítulo II está destinado a la relación conflictiva del fenómeno vida con la física y la química. Haeckel, el eminente zoólogo teorizador, creador de la teoría de la gastrea aún vigente de la generalización de la ley biogenética fundamentales (antes de la recapitulación de K. E. von Baer, 1828)(5). Más que darwiniano era materialista, pues nunca dio mayor preeminencia a la selección natural, era darwiniano de la primera teoría (descendencia común) y lamarckiano (ver el capítulo Introducción a la Historia de la Creación Natural), mientras Loeb también materialista estricto, creyó posible definir: "a los seres vivos como máquinas químicas… nada impone suponer que las ciencias experimentales pueden lograr un día producir artificialmente máquinas vivientes, atenido a su determinismo material sin entrar a discriminar otras causas últimas."

Concluye luego que la utilización de los métodos físicos y químicos permitirá medir las actividades biológicas y sujetarlas a modelos matemáticos (p. 125).

Surge así, y es ineludible hacer una consideración, desde los fisiólogos materialistas alemanes ("la banda de los cuatro"), una ciencia biológica dependiente de la física y la química: sus leyes son sus leyes(6). Sin embargo, esto no es aceptado hoy así, sin por ello caer en un extremo, el vitalismo tanto clásico de Sthal como el más reciente de Hans Driech, ni en el otro de La Mettrie "L'homme machine" (1748). La biología es una ciencia independiente de aquellas de las que se sirve en la experiencia y medición de las funciones y tiene sus propias leyes y sus propios principios, que Ud. muy bien concreta: en la compleja rigidez y plasticidad del genoma (código genético) en el desarrollo (ontogenia) en el control de equilibrio homeostático (cibernético) en el recrearse a su semejanza (reproducción) a lo que podríamos agregar la programación (telosnomia de Monod) y la historia evolutiva diversificada en el tiempo por la selección natural (filogenia). Todos estos principios pueden parcialmente concretarse por las leyes físicas y químicas pero no reducirse a ellos(7). La vida orgánica es un sistema jerárquico de interacción de funciones que responde a esas otras leyes(8).

Aquel que no tiene en cuenta el método descriptivo–evolutivo (tiempo geológico y filogenético) no tiene en cuenta que el método experimental solo explica un tiempo limitado al suyo, al del ciclo vital del organismo en cuestión.

Volviendo a la esencia fascinante del ensayo de Misraji, la enzimatología, el origen de su individualización como agente catalítico primero y luego como un cada vez más complejo agente de adaptación funcional de control y estabilidad funcional en relación a los principios de la termodinámica, que culmina con la obra asombrosa de Monod. Este une la zoología con la genética y la bioquímica enzimática en un proceso dinámico, para trazar luego la reconcepción del medio interno de Claude Bernard y de homeostasis de Cannon, el síndrome general de adaptación de Selye, hoy un tanto olvidado pero aún válido, y la regulación cibernética de Haldane y otros, feed–back positivo y negativo, que conduce al pensar ingenuo a una teleología, a un propósito tácito y finalista. No entrando a comentar los ajustes perspicaces del demonio de Maxwell, el fenómeno de De Latil, a la máquina de Ashby que pretende lograr modelar un sistema de covariaciones interregulares, que con humor dijo ser ultraestabilidad y un mordaz crítico máquina para hacer nada y paradójicamente es quizá lo más perspicaz, que conduce a una adecuación, sin despreciar las máquinas con entradas. Y entra entonces en juego la selección natural que muchos han llamado el inspector de calidad de los organismos.

Pero no deben olvidarse que tan invariantes como parecen estos siguen evolucionando y la selección natural no es nunca la solución ideal, sino la temporalmente posible. La evolución es oportunista. Se vale de lo que puede. Ejemplo, el cambio fitogenético de la acción de las hormonas en diferentes organismos y también en el mismo organismo según el período del ciclo vital(9). El hombre participa de las ventajas por ella obtenidas pero también sufre de sus errores o más bien, aún no resueltas soluciones adaptativas. Ejemplo las aún presentes desventajas en el hombre de la bipedestación (ofrece al agresor armado o no, la cara anterior de la tibia solo cubierta por la piel y no la fuerte y protegida muscularmente de la cintura escapular, el peso corporal sustentado por la columna vertebral), la posición gravitaria de los bronquios, sin dejar de tener presente herencias filogenéticas absurdas como la retina invertida, y no poder respirar y comer al mismo tiempo (solo lo pueden hacer los recién nacidos y el caballo: logra el primero aplicar su laringe al cavum y el segundo elevar hasta él, su móvil laringe)(10). La naturaleza, la selección natural es sabia, dice un dicho vulgar, pero no siempre pues muy pocas veces ha logrado su fin último, la estabilidad morfofuncional que no ha cambiado para algunos organismos desde el Cámbrico (por ej. Echinoidea, Crinoidea): ¡sus representantes actuales son imposibles de distinguir tantas veces de las formas fósiles!

Esta siempre presente selección actuante, oportunista en el equilibrio de regulación, va siendo cada vez más eficaz en sutiles ajustes, ocurriendo nuevos equilibrios conservadores que permiten formular la ley de Ashby del regulador ajustado en variabilidad, equivalente a la gama de variabilidad puede destruir la variedad, algo que ya implica el caos dinámico (v.g. la variabilidad eficaz de la frecuencia cardíaca, la capacidad adaptativa de variación bioeléctrica del SNC, etc.)(11). Y entramos en consideración del sistema inmunitario, creador, improvisador, dotado de una memoria similar, sino superior, a la del SNC: un banal y peregrino virus que apenas afecta la salud de un infante de 8 meses, despertará una reacción inmunológica que puede defender y salvar la vida de una reinfección por ese mismo virus ¡a una anciana de 80 años!(12)

Y entramos ahora en el cautivante desarrollo de la plasticidad molecular que condiciona las adaptaciones en que se concreta el segundo secreto de la vida con la individualización en toda célula de las proteínas alostéricas descubiertas por Jacques Monod, en su periplo zoológico, auxológico, fisicoquímico, genético y de formulación matemática (¡sin olvidar su labor espontánea de sensible violoncelista!) su pasaje por el Laboratoire de l'Evolution des Etres Organisés y la Station Maritime de Wimereux. En penetrante y clara exposición relata nuestro autor, el nuevo concepto de las enzimas que de simples catalizadores casi pasivos se transforman en molecular polimorfas, con simetrías complejas, variaciones paradójicas, la adaptación enzimática (plasticidad, versatilidad, selectividad) y la influencia epistemológica de Popper. De lo fácil, y siempre útil, un gen: una enzima de Beadle–Tatum, va a la soberana preeminencia de las proteínas alostéricas, y pasa del clásico simplismo: llave y cerradura, a la modulación adapativa de efector–receptor, adaptándose, variándose, inducción bilateral que lleva a la misma concepción de sustratos también inductores y no inductores, galactósidos sin afinidad enzimática pero sí inductores y por fin inductores inhibidores de la enzima… todo ello sujeto al tantas veces arbitrario caos dinámico y comportamiento plástico del genoma.

En fascinante discurso llegamos, luego de numerosos pasajes, colaboradores eminentes, colegas, como François Jacob, Lwoff, el operón, grupo de genes de expresión coordinada por un operador: gen estructural y gen regulador, que incluye al eslabón final: el ARNm.

Pero la revelación merece mayor expansión. Esa enzima racional y mecánica, por la magia intuitiva y certera de Monod y sus colaboradores, amigos, discutidores y también adversarios, logró idear concebir la compleja armonía de la relación inductor–efector no como aquella relación unimoda lo creía y se había en parte comprobado experimentalmente y aceptado, pero que la relación era una relación dinámica: las proteínas alostéricas que modifican la reacción final modificándose y modificando dinámica y estructuralmente el efector, siempre guiado por la acción señera y conductora de la selección natural. La comparación con Haeckel es ajustada en el ímpetu teorizador, generalizado. Era este un evolucionista que no asimiló totalmente la evolución, vería en la escala animal la descendencia misma pero no dio importancia a la especialización y a la selección manteniéndose en un entorno lamarckiano.

Quizá el primer zoólogo alemán que entendió bien y se adscribió a la evolución por selección natural fue Fritz Müller(13) difundiéndolo en su delicioso libro Für Darwin (1864) nunca traducido ni al francés ni al español.(14) La más difundida obra de Haeckel: Historia de la Creación Natural (1867), libro que despertó tantas vocaciones, y que aún se relee a veces con provecho, así como sus monografías sobre los Radiolaria, Hydrozoa, Scyphozoa y Siphonophora son tanto obras de ciencia como de arte exquisito. Sin duda se asemeja a Monod, en su vocación teorizante, en la que sí descuellan ambos. Aunque, y ello puede parecer una herejía, en su vuelo generalizador y cautivante se asemeja Monod a Félix Le Dantec (1864–1917), quien con una formación similar de médico, zoólogo, bacteriólogo, patólogo, fisiólogo experimental transitó el camino de la renovación lamarckiana, que compartió con la gran mayoría de la ciencia biológica de su tiempo tanto alemana (Oscar y Richard Hertwig) como francesa (Alfred Giard, Maurice Caullery) y que en nuestros países tuvo como discípulos a José Ingenieros en Argentina(15), a Santín Carlos Rossi (1883–1936) en el nuestro(16), cuyo libro que mereció una brillante elogio–crítica de J. P. Massera(17).

En su concepción de los sistemas alotéricos, logra la armonía entre las condicionantes fisicoquímicas y el azar selectivo propio de los organismos vivos: ¿no es esta la independencia definitiva de las ciencias de la materia inerte?

Viene ahora un intrincado y penetrante perfeccionamiento de esa idea, realidad mediante los aportes de Changeaux, sitios catalíticos y sitios reguladores, estos sitios alotéricos que culminan en 1961 con el descubrimiento del segundo secreto de la vida al que llega mediante la ley de la evolución universal: la selección natural. La metódica contribución de Wymann en el estudio de la hemoglobina, una vez más dando novedades, con su teoría de la termodinámica en las macromoléculas, hasta llegar a la constante alotérica, el MWC, que conoce luego un tratamiento matemático, y volviendo a los Radiolaria de Haeckel, la idea y presencia de la simetría en su famoso estudio sobre simetría y función, al que agregamos las sorprendentes observaciones y teorización matemática que plasmó D'Arcy Thomson en una obra ineludible On Growth and Form (1917)(18), donde el modelo matemático se confronta con la teorización matemática. Vale el estudio de la blucomine–6–fosfato.desaminasa aislada de E.coli por Mario Calcagno, oligómero simétrico que se adscribe y confirma el modelo MWC.

El párrafo que dilucida sobre gratitud, versatilidad, doble bluff, capacidad de las proteínas alostéricas de respuesta reversibles en relación al sustrato, coenzimas o productos. Una vez más la evolución, la selección natural es oportunista, noción de gratuidad que complementa con la de relais en su siempre releída Clase Inaugural al ocupar la cátedra de Biología Molecular del Collège de France, (que no traduzco por ser intraducible la palabra: relais): "j'ai employé le mot de relais. C'est bien celui qui convient. Car le rôle des proteines allostériques est d'etablir une communication, un couplage, entre des voies metaboliques qui, chimiquement independentes, n'adquirent leur valeur teléonomique qu'au prix d'une étroite coordination".

En la emergencia propiedad de reproducción, la multiplicación estará ordenada de formas muy complejas, y de primitiva la creación evolutiva de estructuras de complejidad creciente: "La teleonomia, es el término que se puede emplear si, por pudor objetivo, se prefiere evitar "finalidad", sin embargo 'todo ocurre como si', los seres vivos estuvieran estructurados, organizados y condicionados en vista a un fin: la sobrevida del individuo, pero sobre todo la de la especie."

Por lo que, y esto va bien junto a la misión de métodos, funciones (experiencias) estructura (jerarquía, tiempo): "Es claro que estas dos propiedades paradojales por las cuales los sistemas vivos parecen distinguirse radicalmente de los no vivos, no son independientes, sino por el contrario estrechamente asociadas, dado que el proyecto teleonómico es la multiplicación de la especie, propiedad de emergencia."(19)

Cabe aquí reparar un asombroso párrafo de Claude Bernard: "No es avanzar demasiado diciendo que los fermentos (enzimas) contienen en definitiva los secretos de la vida."

Origen de la vida, intrincada surgida de emergencia y teleonomia. Los complejos determinantes de las funciones del cerebro, los circuitos neuronales que Misraji ha tan exitosamente investigado, hace recordar dos maravillosas sentencias. La primera de Montaigne que dice, "y no se debe olvidar que hay dos tipos de ignorancia: la de antes de saber y la que viene después de saber". Y la otra, recordando a nuestro primer científico José Manuel Pérez Castellano (1742–1845), que dijo: "las hormigas no son infinitas pero no se acaban nunca"(29), lo que parafraseó Clemente Estable: "el sistema nervioso no es infinito pero no se acaba"(21).

¿Qué decir del epílogo? Empecemos por las leyes fundamentales de la evolución y en especial por Darwin. Quiero repetir la expresión de John Tyndall, uno de sus primeros defensores ingleses, en su famosa conferencia de 1870, sobre la imaginación en la investigación científica: "En el caso de Mr. Darwin, la observación, la imaginación y la razón combinada han recorrido con más sagacidad y un éxito maravillosos cierta distancia sobre la línea de la sucesión biológica. Guiado por la analogía, en su Origen de las Especies, ha colocado a la raíz de la vida un germen, primordial de donde se puede hacer salir la riqueza, la variedad admirable de la vida actualmente existente sobre la tierra…"(22)

De ese germen brota el primer vástago, la regulación fisiológica que inicia Claude Bernard (no olvidemos que como todos los fisiólogos franceses, ¡era vitalista! Y de paso también que la única versión que se conserva del primer curso que dictó (1847), fue recogida por un uruguayo, nuestro primer médico académico. Teodoro M. Vilardebó(23), pasa por la renovación a la teoría sintética de la evolución, el neodarwinismo que teoriza la evolución articulando la selección natural con la genética mendeliana y la base material de la herencia que se inicia con Thomas H. Morgan y fue introducida en nuestro pensamiento biológico por Francisco A. Sáez (1890–1976), en los años 1945–1950(24).

En su pensamiento teórico Clemente Estable no hace intervenir la selección natural, aunque eluda con fino sentido la filiación lamarckiana tan afín a la ciencia latina y se atiene a un evolucionismo filosófico surgido de su admiración por Henri Bergson y su L'Evolution créatrice(25). Se complementa luego con la estructura de ADN y el código genético, el mismo principio de la vida es seguir la interacción de adecuar termodinámica y computación que nos ofrecen las propiedades alostéricas creando una nueva manera de comprensión: esa compleja armonía por la regulación cibernética, dinámica y creadora mediante el empirismo de la selección natural, a la que hoy se le condiciona a la adecuación del equilibrio punteado de Eldredge y Gould(26,( (27) y la mutación neutralista de Kimura(28) entre otras.

Como siempre ocurre en los extremos de generalización se pasa de la filosofía de la ciencia a una tácita metafísica. Biología, ciencia independiente de sus hermanas naturales, la física y la química con sus derivadas macrocósmicas (astrofísica) y microcósmicas (mecánica cuántica), ciencia de la integración de funciones y jerarquización de ellas, propuestas por Ernst Mayr(29). A ella debemos agregar la propuesta de nuestro compatriota Flores Morador similar a la anterior pero ya metafísica, que ha merecido un justo elogio y comentario de nuestro dilecto maestro Arturo Ardao: "A la pregunta sobre la esencia de la vida, contestamos que esta es una forma compleja del movimiento, en parte movimiento físico, en parte cambio químico, pero negando la posibilidad de una reducción definitiva del fenómeno de la vida a uno de estos correspondientes. A este modelo resultante lo hemos llamado: modelo plástico."

Y al modelo circular sugiere una topología más adecuada que la del círculo: la cinta de Möbius.(30)

Nuevos modos de pensar se asoman e iluminan el pensamiento biológico desde hace ya años. Debemos asimilar las teorías de los sistemas orgánicos, la dinámica no linear, caos y fractales. Estas perspectivas no están implícitas en nuestra concepción determinista newtoniana, mecánica de la naturaleza (ciencia de las leyes) y debemos quizá retornar a un neoaristotelismo dinámico, creador y regulador (ciencias de las causas). Vale recordar las críticas confesionales al determinismo de José Pedro Segundo(31) (32), que enriquecerá sin duda este corpus metodológico e ideológico de la nueva biología. De la química dijo Kant, con su penetración crítica, que la química de su tiempo, era una ciencia pero no ciencia (eine Wissenschaft, aber nicht Wissenschaft). De la nueva biología con causas definidas, leyes propias, formulación matemática, puede hoy decirse: "ist Wissenschaft" y no ancilla physicae et chimiae.

En particular hemos hecho énfasis en hacernos eco de todo este bagaje de la biología moderna, de la medicina, poniendo de manifiesto la importancia de considerar en la patología humana la intervención de la evolución y en particular la selección natural, la medicina darwiniana(33).

Referencias

1. Mayr, E. The Growth of Biological Thought: Diversity Evolution and Inheritance. Cambridge 1982.
2. Dobzhansky, T. Genetics of Evolutionary Process. New York 1970.
3. Freud, S. Eine kindheitserinnerung des Leonardo da Vinci (1910) in Gesammette Schriften, 1925, vol. 9: 325.
4. Estable, C. Constantes biológicas y evolucionismo. Congr. Int. Biol. Montevideo, Supl. Arch. Soc. Biol. Montevideo, 1: 220–221, 1930.
5. Gould, S.J. Ontogeny and Phylogeny. Cambridge, Mass., 1977.
6. Mañé Garzón, F. y Mazzela, H. Historia de Fisiología en el Uruguay. Montevideo 1997.
7. Mañé Garzón, F. Estructura, tiempo, función. Una perspectiva de la biología general, 1997.
8. Mayr, E. That is Biology The Science of the Living World. London 1997.
9. Barrington, E.J.W. Hormons and Evolution, 1989.
10. Nesse, R.M. y Williams G.C. Evolution and Health. The New Science of Darwinian Medicine. New York 1994.
11. Makarian, R. Introducción al estudio del caos dinámico. Montevideo 1997.
12. Bellanti, J.A. Immunology. Philadelphia 1981.
13. Roquete–Pinto, E. Gloria sem rumor: Fritz Müller (1822–1897). Rio de Janeiro 1929.
14. Müller, F. Für Darwin. Berlin 1964. Trad. Ingl. London 1865.
15. Ingenieros, J. La evolución de las ideas argentinas, (1919–1925).
16. Rossi, S.C. El Criterio fisiológico. Montevideo 1919, 2ª edic. 1926.
17. Massera, J.P. Estudios filosóficos (1920). Prólogo A. Ardao (1951).
18. Thomson, D'Arcy W. On Growth and Form. London 1917, 2ª edic. London 1942.
19. Monod, J. Leçon inaugurale. Collège de France, 3.XI.1967. París 1967.
20. Mañé Garzón, F. El glorioso montevideano. Vida y obra del Doctor José Manuel Pérez Castellano 1742–1815, vol. 1. Montevideo 1999.
21. Mañé Garzón, F. y Mazella, H. Op. cit., 232.
22. Vilardebó, T.M. Primer curso de Fisiología Experimental dictado por Claude Berdard. Apuntes tomados por T.M.V., prólogo de H. Mazzela y F. Mañé Garzón. Montevideo 1989.
23. Tyndall, J. Influence of imagination on scientific research, in The New Physic Studies and Observation. 1970: 57–58.
24. Mañé Garzón, F. Un siglo de darwinismo. Ensayo sobre la historia de las ideas biológicas en el Uruguay. Montevideo 1996.
25. Estable, C. Pedagogía de presión normativa y pedagogía de la personalidad y la vocación. An. Ateneo 1945, 1: 48.
26. Eldredge, N. y Gould, S.J. Punctuate equilibria: an alternative of phyletic gradualism (1982).
27. Gould, S.J. Is a new and general theory of Evolution emerging? Paleontology, 1980, 6: 119–130.
28. Kimura, M. The Neutralist theory of molecula evolution. Cambridge 1983.
29. Mayr, E. One Long Argumento. Charles Darwin and the Genesis of Modern Evolutionary Thought. Cambridge, Mass. 1991.
30. Flores Morador, F. El algoritmo de la vida. Teoría moderna sobre la esencia y método de la biología. Prólogo de Arturo Ardao, trad. Del sueco Lund. Montevideo, 1994.
31. Segundo, J.P. Rationalism in an age of reason. J. Theoret. Biol. 198, 2: 161–165.
32. Segundo, J.P. Mind and Matter, Matter and Mind. J. Theoret, Biol. 1985, 4: 47–68.
33. Mañé Garzón, F. La medicina darwiniana. Conf. Acad. Nac. Med. Uruguay (en prensa, 1999).